Współczesne spojrzenie na proces splicingu oraz mechanizmy jego regulacji

Abstrakt

W komórkach eukariotycznych wiele genów transkrybowanych jest w postaci prekursorowego mRNA zawierającego sekwencje kodujące (eksony) i niekodujące (introny), które zostają wycięte w procesie splicingowym, dostarczając kompletnej matrycy do syntezy białka. Komórka dysponuje dwoma rodzajami splicingu: konstytutywnym oraz alternatywnym, w trakcie którego część intronów pozostaje w mRNA. Splicing umożliwia zatem otrzymanie wielu mRNA z jednego genu. Proces splicingowy jest wieloetapowy i pełni w komórce liczne funkcje. Z tego powodu musi być ściśle kontrolowany. Błędy pojawiające się w czasie splicingu mogą wpływać w negatywny sposób na metabolizm komórki, apoptozę i cykl komórkowy, w niektórych przypadkach indukując także proces nowotworzenia. Regulacja splicingu odbywa się w sposób bezpośredni poprzez modyfikację aktywności katalitycznej białek regulatorowych z rodziny białek Sr i hnRNP na drodze fosforylacji/defosforylacji oraz zmianę stężenia ATP i ATPaz Prp, które niezbędne są dla powstania zmian konformacyjnych w kompleksach spliceosomalnych. Regulacja pośrednia oparta jest na dostępności cząsteczek snRNP oraz utrzymaniu integralności oraz funkcjonalności ciał Cajala, które biorą udział w biosyntezie snRNP. Właściwa integralność ciał Cajala utrzymywana jest poprzez wzajemne interakcje pomiędzy koiliną, białkami rdzeniowymi Sm oraz kompleksem SMN, których aktywność modyfikowana jest na drodze fosforylacji i symetrycznej dimetylacji argininy.