Metabolizm miedzi oraz charakterystyka dziedzicznych zespołów chorobowych, na tle niedoboru miedzi, spowodowanych zaburzeniami aktywności białka ATP7A

Abstrakt

Miedź, ze względu na swoje właściwości oksydoredukcyjne, jest kofaktorem wielu enzymów, ale nadmiar tego pierwiastka w organizmie jest szkodliwy, gdyż przyczynia się do powstawania dużych ilości wolnych rodników. W konsekwencji organizmy wykształciły precyzyjne mechanizmy kontrolujące transport i metabolizm miedzi, zarówno na poziomie komórkowym, jak i w obrębie całego organizmu. W transport tego pierwiastka w komórce zaangażowane są białka, które możemy podzielić na trzy grupy. Pierwszą są transbłonowe białka odpowiedzialne za transport miedzi przez błonę komórkową do cytoplazmy, do których zaliczamy białka CTR1 oraz DMT1. Kolejną grupą są białka chaperonowe, a ich główną funkcją jest dostarczenie miedzi do odpowiednich enzymów w komórce. Zaliczamy do nich białka CCS, ATOX1, COX oraz SCO. Ostatnią grupą są białka ATP7A oraz ATP7B, które odpowiadają za utrzymanie właściwego stężenia jonów Cu w komórce poprzez aktywny eksport miedzi z komórki lub przyłączanie tego pierwiastka do białek enzymatycznych. Zaburzenia w funkcjonowaniu wymienionych powyżej białek powodują naruszenie homeostazy miedzi w organizmie, co w konsekwencji prowadzi do rozwoju wielu zespołów chorobowych. U ludzi, intensywnie badana jest mutacja genu ATP7A, a nasilenie objawów chorobowych zależy od typu mutacji. Ekspresja całkowicie niefunkcjonalnego białka prowadzi do powstania klasycznej choroby Menkesa, która charakteryzuje się znaczącym upośledzeniem fizycznym i umysłowym pacjentów oraz śmiercią w okresie wczesnodziecięcym. W przypadku zachowania części aktywności białka ATP7A rozwija się lżejsza forma wspomnianej choroby, której objawy nie są tak dotkliwe, a pacjenci dożywają nawet pięćdziesięciu lat. Mutacje genu ATP7A mogą najprawdopodobniej prowadzić także do rozwoju dziedzicznej neuropatii ruchowej, aczkolwiek objawy chorobowe związane są głównie z osłabieniem i zanikiem mięśni kończyn górnych i nie przypominają objawów choroby Menkesa. Okazało się także, że mutacje innych genów mogą wpływać na prawidłowe funkcjonowanie białka ATP7A. Badania ostatniej dekady wykazały istnienie dwóch nowych zespołów chorobowych związanych z niedoborem miedzi w organizmie. Są to zespół Huppke-Brendel oraz zespół MEDNIK, spowodowane mutacjami, odpowiednio w genach SLC33A1 oraz AP1S1. Białko kodowane na matrycy pierwszego z wymienionych genów odpowiada za acetylację białek, z kolei drugie białko jest związane z "pakowaniem" odpowiednich białek w pęcherzyki klatrynowe i ich transport z aparatu Golgiego do błony komórkowej. Wymienione powyżej białka są najprawdopodobniej niezbędne dla prawidłowej aktywności białka ATP7A, stąd mutacje w genach SLC33A1 i AP1S1 pośrednio powodują zaburzenia metabolizmu miedzi. Niestety, pomimo prób leczenia chorób związanych z niedoborem miedzi w organizmie, nadal nie opracowano skutecznej terapii.